李自成与官军大战的时候，张献忠也把官军杀得人仰马翻。
张献忠是陕西延安卫柳树涧(今陕西定边东)人，穷苦人家出身，在明军里当过兵。与李自成差不多时间里起兵造反，自称“八大王”，当上农民军三十六营中一个营的首领。他曾经与高迎祥一起，向江淮地区进兵，攻占凤阳，焚烧皇陵。后来回师转战陕西、安徽、湖北等省。明朝派兵部尚书熊文灿统率六个省的军队，围剿张献忠等人。
张献忠与官军作战，打过胜仗，也打过败仗。有一次，张献忠额头中箭负伤，明将左良玉打马赶来，几乎追上他，刀刃从他的面孔旁边劈过，但他还是脱险了。这时，农民军作战进入低潮，好些队伍向官军投降，张献忠为保存实力，也向熊文灿投降，驻军今湖北谷城。但张献忠并不真听熊文灿的号令，他一心一意训练自己的军队，打造武器，积蓄精力，只是向熊文灿催要饷银。
公元1639年农历五月，张献忠再次举起起义的大旗，大部分农民军也都重新造反。熊文灿因此被崇祯帝治了罪，大学士杨嗣昌被派来督率官军。
杨嗣昌坐镇襄阳，统率十万大军，气势汹汹。他采用“十面拉网”的战略，企图将农民军一网打尽。张献忠则采取游击战略，忽东忽西，声东击西，将明军打得晕头转向。但因内部出了奸细，张献忠被官军围困在玛瑙山，吃个大败仗，家属也被俘虏。
张献忠突围向西后，重新集结兵力，带着一千多人，像旋风一样冲进四川，转战巴西、成都、泸州。杨嗣昌没有将张献忠看在眼里，他带着重兵跟踪追到四川，进驻重庆。他的监军提醒他：“张献忠可能回兵向东突袭，不能不防备。最好派支人马阻止他回归的道路。”杨嗣昌听不进去，命令所有将领都入川追敌。
他一心要消灭张献忠，张出榜文：“谁活捉张献忠，赏黄金一万两，封侯爵。”可是，第二天，部人就向他禀告：辕门里有张献忠的标语：“有砍杨嗣昌头的，俺老张赏银三钱！”杨嗣昌气得七窍冒烟。
北起广元，南到泸州，西起成都，东到巫山、门，张献忠的军队在四川境内到处活动，攻县城，杀贪官。大批官军来了，他们就转移，几乎把跟在后面的官军拖垮。公元1641年正月，明将猛如虎、刘士杰打探到张献忠在开县的黄陵城，就尽快地追上来，却中了张献忠的埋伏，全军覆没，刘士杰也战死了。
没等杨嗣昌回过神来，张献忠又突然向东杀来。一天一夜急奔三四百里。路上遇到一支官军阻击，张献忠没有与他们纠缠，分一支军队去抵挡，自己率领轻骑兵，继续向东，直奔襄阳。
杨嗣昌这才着急起来，赶快派使者赶去襄阳传达命令：加强防守，等待大军回援。然而使者半路上被农民军捉住。张献忠立即派人带上杨嗣昌的文书、兵符，冒充使者，先混进了襄阳城。夜里，混进城里的农民军突然到处放火，城内一片混乱。他们又在乱中打开城门，大批农民军立即冲进城里。杨嗣昌的辎重全被农民军夺取。
明襄王朱翊铭被农民军活捉，五花大绑，跪在襄王府的大堂上。张献忠叫人放开他，又准备了些酒菜，举起酒杯送到襄王嘴边，说：“你尽力喝下这杯酒，我要借你一颗人头，让杨嗣昌因为没有保护好藩王送命。”
襄王吓得咽不下酒去，连求饶命，表示愿献出王府一切金银财宝。张献忠大笑说：“你的王府全都在我手里，还用得着你献！”
襄王被处决了，他的金银财宝、军械粮食，全成了农民军的战利品，一部分被分给穷苦的民众。
杨嗣昌听到襄王被杀的消息，就像五雷轰顶。不久，他又听说李自成攻破洛阳，福王朱常洵的下场与襄王一样。他的精神彻底崩溃了，他有什么脸面回到皇帝和文武百官曾经隆重给他送行的北京，他更怕见到崇祯皇帝！又恨又怕又急，三天吃不下饭，一命呜呼了。
公元1643年，张献忠攻占武昌，捉住楚王朱华奎，将武昌改名天授府，自称大西王。他在所占领的城市，设置官吏，建立政权，统治的地区遍及湖南大部、湖北中南部、江西中部、广东北部和广西的全州。这是张献忠最强盛的时期。
