亚历山大大帝一生建功无数，难逢敌手。他用不到10年的时间，建立了横跨亚、非、欧三大洲的庞大帝国。他超越了任何一个伟大的前人，却让他的后人无法超越。
公元前323年夏天，亚历山大突然暴病而亡，这一年他才33岁，正在准备一次新的远征。如果亚历山大不死，不知道今天的世界历史会被改写成什么样子。是什么原因导致亚历山大突然暴毙呢？几千年过去了，仍然众说纷纭，难有定论。
目前比较权威的有以下几种说法。
第一种，毒杀说。古希腊史学家阿里安在《亚历山大远征记》中记载：部将安提帕特鲁送给亚历山大一服药，亚历山大在服用这服药后不久便死去了。据传，药是盛在一个骡蹄壳里，是亚历山大的老师亚里士多德所配，由安提帕特鲁的儿子卡山德送到亚历山大那里去的。卡山德的弟弟埃欧拉斯里是亚历山大的御用侍从，亚历山大曾冤枉过他，他一直怀恨在心，就毒死了亚历山大。这个说法实在是太牵强了，在逻辑上显然存在不少漏洞。其中，在亚里士多德重返雅典这段时间里，虽然马其顿在军事和政治上控制了雅典，但在那里反马其顿的潜在势力还是很强大的。而亚里士多德来到雅典，可能肩负有说服雅典人服从马其顿的政治使命，所以亚里士多德是不会帮助别人害死亚历山大的，更不会因为那样一个荒诞的理由。
但是他被毒死也是有可能的，而且有两个可能。一是安提帕特鲁和儿子卡山德合伙毒死了亚历山大，因为在亚历山大死后，他们是最大的受益者。他们实际上控制了中央马其顿及希腊的一部分，所以，他们极有可能想谋权篡位而毒死亚历山大。二是公元前327年夏，亚历山大利用印度诸国之间的矛盾，占领印度西北的许多地区，但是很快军中出现了骚乱，最后不得已退兵。事情的原委是这样的：亚历山大征服波斯以后，非常羡慕波斯国王的豪华生活。他霸占了波斯王的妻子和女儿，称波斯人为“亚历山大的亲戚”，又任命许多波斯人当马其顿士兵的指挥官。波斯军官和马其顿军官吵架，任意侮辱马其顿人，这一下激怒了马其顿士兵。士兵们认为亚历山大的心变了，再也用不着马其顿人了，因此纷纷要求让他们离队回国。马其顿士兵自从离家远征以来，历尽艰辛，死伤惨重。印度的炎热、暴雨和疾病也实在难熬，再加上远离家乡，大家都思念亲人。因此，当波斯军官侮辱马其顿士兵后，士兵们的不满情绪顿时爆发了出来。亚历山大因此被迫撤军，但历经千辛万苦回到巴比伦后不久，亚历山大又开始酝酿新的一次远征。早已对他失去信心的士兵们不愿意再一次去送死，于是想办法毒死了他。
第二种，病死说。苏联学者赛尔格叶夫在他的著作《古希腊》中提出亚历山大是死于恶性疾病。在《亚历山大新传》中，美国学者高勒也认为“亚历山大由于长期在沼泽地区作战而染上恶性疾病，在6月13日晚上发作，从此离开人世”。持同样观点的还有我国史学家吴于廑教授。但是，这个说法也有一个漏洞：亚历山大是在公元前325年回到巴比伦的，而他死于公元前323年夏天，也就是说亚历山大即使是死于突发病症，也不是由于在印度地区长期作战而引起的。
另外，关于亚历山大的死因还有第三种说法。英国著名史学家赫·乔·韦尔斯提出：“在巴比伦，亚历山大有一回酩酊大醉以后，突然发烧，从此一病不起，不久就死去了。”《大英百科全书》也记载：“在一次超长的酒宴之后，他突然一病不起，十天之后，即公元前323年6月13日去世了。”这两个记载都说亚历山大是突然死亡的，而且都伴随有高烧。但是突然死亡是由于得了恶性疾病，还是被人毒死的呢？这个就不得而知了。
亚历山大由于死得太突然，并且没有留下遗嘱，于是天下开始大乱。由于他的部下互相争斗，亚历山大帝国很快就瓦解了。亚历山大死后一直没有下葬，直到帝国被瓜分完，人们才想起来安葬他。可是，在安葬过程中出现意外，送葬时，亚历山大的灵车意外消失，几个月后在埃及出现了亚历山大的陵墓，后来陵墓也消失了。时至今日，人们根本不知道亚历山大的墓到底在什么地方、是什么样子的。亚历山大的死是个谜，陵墓在哪儿也是个谜。