约翰·菲茨杰拉德·肯尼迪是美国的第35任总统，是美国历史上第四位遇刺身亡的总统，也是第八位在任期内去世的总统。1963年11月22日下午，肯尼迪在夫人杰奎琳·肯尼迪和得克萨斯州州长约翰·康纳利的陪同下，乘坐敞篷轿车驶过得克萨斯州达拉斯的迪利广场时，遭枪击身亡。
在肯尼迪遇刺后，国会成立了沃伦委员会负责此案。10个月后，沃伦委员会出具了一份官方调查报告，在这份报告中指出凶手是得克萨斯州教科书仓库大楼的雇员李·哈维·奥斯瓦尔德，他从图书馆的6层用狙击枪射杀了当时正在经过的肯尼迪总统。办案人员在现场发现了他的指纹，而且他还曾经订购过一支和用于射杀总统的凶器类似的意大利步枪，但是奥斯瓦尔德并不承认是他射杀了总统。另外，这份报告还有很多疑点，如奥斯瓦尔德受过10个小时的审讯，但却没有留下任何审讯记录。虽然报告认定是奥斯瓦尔德暗杀了总统，却没有交代他的作案动机，也没有关于他作案过程的描述。奥斯瓦尔德被拘留两天后，被杰克·卢比枪杀并当场死亡。而杰克·卢比说自己只是同情肯尼迪夫人才枪杀奥斯瓦尔德的，与总统被刺案无关。后来杰克·卢比在入狱两年后患肺癌去世，这让整个案件陷入了一种诡异的氛围中。最后，沃伦委员会报告没有被认可。后来，事情又出现了一些转机，比如，在被公开的一张路人拍摄的照片中，有一个酷似奥斯瓦尔德的人站在人群中，这似乎可以证明奥斯瓦尔德不是当时的枪手；还有后来成立的众议院遇刺案特别委员会在对肯尼迪遇刺进行了长达三年的调查后，认为刺杀肯尼迪的行为绝对不是个人行为。这也让本来就复杂的案情更加扑朔迷离了。
案件最大的疑点是枪响的次数。当时官方公布的是3声枪响，包括穿透肯尼迪的身体，同时又射中康纳利州长的那一枪。但是后来一位美国法医D.B.托马斯经过谨慎研究，在《英国法庭科学周刊》杂志发表了一篇震惊世界的研究报告。报告中说，当时射向总统的子弹不是3发而是4发。证明研究所采用的录音带是当时总统车队中达拉斯警方汽车上的麦克风所录的现场录音，资料的来源是非常可靠的。当时的警方在判定3声枪响时，忽略了那一声听起来像枪声噪声的一枪，而恰恰是这一枪与总统中弹的时间最吻合。这一声的来源与其他3声也不一样，经过回声分析，专家认为射击的地点应位于公园山丘，也就是总统的前方。在对现场照片分析研究后也不难发现，这发子弹是从前面射来的。众议院特别暗杀委员会主席罗伯特·布莱基在接受《华盛顿邮报》的采访时也承认自己认可并接受托马斯的这一分析结果。这也就意味着向总统开枪的人不止一名，这次暗杀是有组织、有预谋的。
1990年，一名叫珍妮弗·怀特的妇女召开了一个记者招待会，她在记者会上透露的内容似乎验证了法医托马斯的研究。她说，自己的丈夫洛克斯是一名杀手，与奥斯瓦尔德和卢比同时受命于中央情报局。珍妮弗曾亲耳听见他们商量刺杀现任总统的事情。肯尼迪遇刺后的第四年，洛克斯被中央情报局出卖，接着就死于一场匪夷所思的爆炸案中。到1982年，珍妮弗的儿子李奇·怀特无意间在家中发现了父亲的日记，日记中有对暗杀总统事件的记载，后来日记本被联邦调查局的人收走，再未归还。珍妮弗的言论无疑把矛头指向了中央情报局。而且当时，肯尼迪在古巴问题上和中央情报局存在巨大的分歧，中情局的人极有可能出于这个原因除去肯尼迪。但是，珍妮弗所说是真是假，也很难鉴别。
除了抓到的凶手，很多人怀疑幕后还存在黑手。有人分析说，当时的肯尼迪面临很多人际问题。他与两个情报部门的关系不佳，与黑手党也存在严重的矛盾，与副总统约翰逊的关系并不融洽。1988年，肯尼迪的情人朱迪思·坎贝尔向公众披露了黑手党和肯尼迪的关系。据说，黑手党曾为肯尼迪的竞选捐过巨款，而肯尼迪的弟弟、司法部长罗伯特·肯尼迪却派人调查黑手党，这引起了他们的强烈不满，由此对肯尼迪下手。安托瓦内特和伊利诺伊州立大学约翰·休以及托马斯·约布等两名博士合作完成的《肯尼迪和山姆》就揭示了肯尼迪和黑帮的关系。当年肯尼迪和芝加哥黑帮头目加恩卡纳交往极为频繁。肯尼迪就任总统之后，立即开始对黑手党进行严打。肯尼迪的行为让加恩卡纳恼羞成怒，他向黑手党成员下达密令，暗杀肯尼迪总统。5年后，作为民主党候选人竞选美国总统宝座的罗伯特·肯尼迪也遭遇暗杀。1975年，加恩卡纳在他芝加哥家中的地下室厨房内被神秘杀手乱枪打死，凶手至今未能找到。《肯尼迪和山姆》一书称，这一暗杀行动正是中情局秘密策划安排的，为当年加恩卡纳刺杀肯尼迪“复仇”。另外，当年的副总统约翰逊的情人马德莱纳·布朗也爆料说，刺杀事件是由石油大亨罗德森·亨特出钱，约翰逊谋划的，他们还买通了达拉斯市的警察局。
刺杀事件发生后的20年时间里，涉及该案的重要证人接二连三地死去，死亡人数已近200人。这也使得知道真相的人不敢站出来澄清事实。整个事件笼罩着一层神秘的气息。而肯尼迪的死，只是这个家族悲剧的开始。总统的弟弟罗伯特·肯尼迪在参加总统竞选时遭到枪杀。肯尼迪的儿子小约翰·肯尼迪虽然远离政治，但还是不明不白地死去。肯尼迪的妻子也远嫁希腊。这一连串发生的事情现在都是谜，没有一件能说得清。
而约翰逊委托的特别调查委员会在调查后，将调查结果封存了起来，对外宣称说要到2038年，与此事有关的人员都谢世以后，才能公布。这是在保护什么人？还是为了遮掩什么内幕？人们不得而知。